台大團隊揭示抗癌藥物分子機轉 榮登《Science》期刊

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◎ 臺大醫院 5年500億計畫挹注之本土傑出研究以顯著的篇幅登載於2011年7月22日出刊的最新一期國際頂尖期刊「科學」《Science》 ，報導內容詳述臺大醫學團隊多位年輕學者於抗癌藥物研發上的重大突破貢獻，除可應用於研發新型抗癌藥物，以提升癌症病患接受治療時有效導致癌細胞死亡之療效，並可降低治療癌症時的多項副作用。

這項被譽為可能是癌症藥物治療的新里程碑發明，是由臺大醫學院生物化學暨分子生物學研究所詹迺立副教授與微生物學研究所李財坤副教授組成之「轉譯醫學研究團隊」的研究成果，團隊所有成員皆為國內科學家、且所有研究工作皆於國內完成。

這項受到學界與業界高度重視的突破性發明，主要是藉由X-光晶體結構解析技術，闡明抗癌藥物etoposide與第二型拓樸異構酶結合引發DNA雙鏈斷裂的機制，並說明了抗藥性的分子機轉、可應用於新型抗癌藥物的研發。

第二型拓樸異構酶是維持生命不可或缺的酵素。這一型的酵素可以調控DNA的拓樸構形，因此對於DNA生理功能的執行，包括基因表達、DNA複製和重組、以及染色體的凝集與分離等過程皆極為重要。此酵素係利用其活性中心的酪胺酸與DNA產生共價鍵結，造成暫時性的DNA斷裂，這個酵素-DNA共價複合體又被稱為切割複合體，它的性質就像個雙面刃：正常狀況下、另一段雙股DNA可以通過此暫時性的缺口，達成DNA拓樸構形的改變；但若此DNA缺口無法被順利接合，則斷裂的DNA會導致遺傳物質的損壞，對於細胞，尤其是癌細胞的存活造成嚴重的威脅。

許多臨床治療上使用的抗癌藥物，如：etoposide （又稱VP-16）等，便是藉由與第二型拓樸酶作用、促進癌細胞中染色體斷裂DNA的累積，而引發癌細胞的死亡。雖然這類藥物已廣泛的用於多種癌症的化療，但目前對於藥物與酵素交互作用的方式，以及酵素發生突變而產生抗藥性的機制仍然不清楚；此外，由這類藥物引起的後天白血病以及心臟毒性等副作用，使得用藥時仍有安全性的疑慮。目前已知人類細胞中擁有α及β兩種第二型拓樸酶亞型。α亞型會在快速分裂中的細胞 （如：癌細胞）中大量表現，為抗癌藥物主要的作用目標；而β亞型在細胞各個週期均有表現，主要與特定基因的表現有關。近期的研究結果顯示副作用的發生可能與藥物與β亞型的作用有關；因此，具有亞型專一性的藥物應能顯著提昇癌症治療時的安全性。

為了回答上述關於藥物作用機制及抗藥性的問題、並輔助新型抗癌藥物的研發，臺大醫學院研究團隊利用X-射線晶體結構解析技術，成功解析人類之β亞型酵素與DNA及抗癌藥物 etoposide所形成之切割複合體的高解析度晶體結構，清楚地揭示藥物、酵素、DNA三者交互作用的分子結構基礎，闡釋了藥物作用以及抗藥性的機轉，並提供設計亞型專一性藥物開發的重要資訊。

研究團隊同時建立了一個藥物研發平臺，包含可以快速分析第二型拓樸酶與DNA和其他抗癌藥物或新藥先導化合物形成之三重複合體結構的技術，此技術已於今年6月20日正式提出專利申請，將使新藥開發的過程更為順利。

這個尖端研究計畫由行政院國家科學委員會、教育部五年五佰億學術邁頂計畫、臺灣大學醫學院、國家同步輻射研究中心、以及國立中興大學共同支持完成。本篇論文的第一作者吳權娟為醫學院生物化學暨分子生物研究所博士班學生，第二作者為醫學院微生物學研究所李財坤教授，其他作者包括屏東教育大學樊琳教授、以及詹迺立副教授團隊的林麗瑩、林德昇、于玉珍、顏天瑞、江佳旺等人。