大鼠有望成實驗室頭號“明星”

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可能在不久的未來，大鼠將會代替小鼠，重新成為實驗室裏的頭號“動物明星”。最近，國際頂級學術期刊《自然》發表了華人科學家應其龍的最新成果——首次培育出了基因敲除的大鼠。這一突破解開了20 多年來“無法用基因敲除的方法來構建大鼠疾病動物模型”的難題，使得這種“與人類更接近”的動物能更好地為人類疾病研究效力。美國同行稱這項成果“摘取了大鼠基因組學的聖杯”。

就像小熊貓之于大熊貓，小鼠和大鼠也是兩個不同種的動物。1981年，英國科學家馬丁‧伊文思提取出了小鼠的胚胎幹細胞，由于小鼠的胚胎幹細胞可以讓科學家在小鼠體內進行基因操作，如敲除、插入等等，從而使得科學家能夠確定特定基因在發育、生理和病理過程中的作用——為此他獲得了2007年的諾貝爾醫學生理學獎。

從此，小鼠取代大鼠一躍成為生命科學實驗室中不可替代的“動物明星”——高血壓、癌症、糖尿病、老年癡呆等各種疾病，都用小鼠建立起了動物模型，成了科學家最得力的“幫手”之一。不過，小鼠有著不盡如人意的地方：它的神經係統、代謝方式等與人類大相徑庭，這意味著對小鼠無毒、有效的藥物，對人不一定有用，還可能有毒！然而，與小鼠相比，大鼠與人更為接近，是更理想的動物模型。可惜的是，自敲除小鼠基因的方法誕生那天起，生命科學家就思量著為大鼠敲除基因，卻在漫漫28年中無所突破——主要原因在于，人類對胚胎幹細胞的認識還太淺，小鼠的胚胎幹細胞提取和培養方法，無法套用到大鼠、兔、豬、猴的身上。

11年前，在上海醫科大學完成博士後研究工作後，應其龍來到英國愛丁堡大學幹細胞研究所，開始了幹細胞研究。2008年，已在美國南加州大學幹細胞中心建立起自己實驗室的應其龍教授，第一次成功地從大鼠胚胎中提取出胚胎幹細胞，這是世界上用第二種動物建立起的真正意義的胚胎幹細胞株，並獲得了一個與傳統迥異的發現：胚胎幹細胞的“默認狀態”是自我更新，即在沒有接收到任何“要我分化”的指令前，它們會一代又一代地保持最初的狀態——過去28年，科學家誤以為，胚胎幹細胞需要生長因子存在才能生長。又經過兩年，應其龍實驗室成功為大鼠敲除了一個十分著名的基因——P53，它因與乳腺癌等多種癌症發病相關，而聲名遠揚。

“從提出胚胎幹細胞新的學說，建立真正意義的大鼠胚胎幹細胞株，以及這次在世界上對第二種動物進行基因敲除，這一係列的突破使科學家利用大鼠作為動物模型、研究人類疾病的願望有了實現的可能。”應其龍教授在國內的合作者、第二軍醫大學錢其軍教授告訴記者，這種全新的觀點同時也動搖了胚胎幹細胞的傳統研究根基，將使胚胎幹細胞研究進入一個新方向—— 或許在新理論的指引下，兔、狗、豬、猴等大動物將可能更快地走進實驗室，為人類研究疾病提供更有效的動物模型。