Scripps研究所研究挑戰現代藥物設計的傳統理論

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來自斯克裏普斯研究所（Scripps Research Institute）的科學家們發現新的證據挑戰現代藥物設計理論中的關鍵進程以及它們在人體內的工作。

這項新的研究結果預先發表在2010年10月10日的網絡版《自然化學生物學》雜志上。

目前，該理論是探討配體（與蛋白質結合並觸發特定生物作用的化合物）以及它們如何與蛋白質按著一人一票的模式結合的。配體被認爲是在這個過程中相對靜止的合作夥伴，而且如果蛋白質大大地改變形狀，也很容易被拒。

與此相反，使用識別雌激素的分子系統，斯克裏普斯的新研究發現，當蛋白質受體改變形狀，配體可以適應這種變化，無論是活性還是非活性的結構結合都富有成效。

“讓我們大爲吃驚的是，配體結合活性和非活性的受體構造結果是不一樣的。”佛羅裏達州斯克裏普斯研究所癌症生物學系副教授Kendall Nettles說。“這有力地表明了一個管理‘細胞’信號活動的新機制。這一發現是影響深遠的，同時有利于認識配體如何調節蛋白活性，也是新藥研究的一個新方法。”

改變藥物發現的模型

在目前的研究中，科學家研究一雌激素受體（其結合物質可引發某些生物效應）和一個衆所周知的雌激素受體拮抗劑（以阻止受體）。雌激素受體被雌激素激活，雌激素是兩個主要的女性荷爾蒙之一（另一個是孕酮）。雌激素水平紊亂在一系列的女性疾病如癌症、心髒病、中風等中有一定的作用。

當配體與特定的受體子集結合時，會穩定特性的蛋白構象，開啓（或關閉）控制不同的細胞功能的分子開關。例如，治療乳腺癌的三苯氧胺的結合具體來說對非活性的雌激素受體構象，這會將受體鎖定到位，阻止活性構象的受體，並阻止腫瘤的生長。

“我們的新發現表明，當我們思考治療化合物的時候，我們需要考慮的不僅是蛋白質構象團體，而且還有配體結合的方向”Nettles說。 “由于蛋白質和配體一起移動，每個都可以有一個獨特的親和力和活動輪廓，一起合作讓信號輸出。”

研究一套配體的構象，也許其中之一與抗發炎的特性結合，這將對癌症的治療有作用，另一種結合可以阻止腫瘤生長。Nettles因爲新的工作的研究而興奮，“這將給予您雙重治療，有可能增加一倍的治療效果，”他說。

Nettles也渴望找出新研究的結果是否也適用于其他配體蛋白對。他說：“如果配體動力學被證明是一個普通的小分子信號特征，那麽我們的發現有可能改變我們對化學生物學的認識。”