Science 評出2013年十大突破

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一項項喜人的科學突破總是帶來更多的不確定性。伴隨著欣喜、疑問和期待，《科學》盤點了2013年那些領跑科學的十大重要突破。

癌症免疫療法

2013年標志著癌症攻克的一個轉折點，致力于使人體免疫係統免受腫瘤影響的長期努力正在奏效，盡管其前景仍是一個問號。

免疫療法是一種治療癌症的完全不同的方式，其目標是免疫係統，並非腫瘤本身。今年6月，研究人員報告，結合使用伊匹單抗（即抗CTLA-4）和抗PD-1令1/3的黑色素瘤患者出現“深層和快速的腫瘤消退”。目前尚不能證明阻斷T細胞表面的PD-1通路的藥物可以延長生命，但迄今為止的存活率使醫生對此保持樂觀。

20世紀80年代，法國研究人員定義了T細胞表面的一種新蛋白受體CTLA-4，癌症免疫學家James Allison發現CTLA-4相當于一個閥門，可以阻止T細胞全面啟動免疫攻擊，他設想阻攔CTLA-4的作用是否可以使免疫係統摧毀癌症。20世紀90年代，日本的一位生物學家發現了T細胞上的另一個閥門PD-1。隨著臨床實驗中抗CTLA-4與抗PD-1帶來癌症患者病情的顯著改善，該療法逐漸成為主流。至少5個主要的制藥公司拋棄了早先的猶豫態度，正在開發該類抗體。

2011年，美國食品和藥品管理局批準了百時美施貴寶針對轉移性黑素瘤的伊匹單抗治療。2012年，霍普金斯大學的Suzanne Topalian、耶魯大學的Mario Sznol和同事報告了在近300名患者中使用抗PD-1療法的結果，其中31%黑色素瘤患者、29%腎癌患者和17%肺癌患者的腫瘤萎縮了一半或更多。2013年，據百時美施貴寶報告稱，在1800名使用伊匹單抗治療的黑色素瘤患者中，22%的人在3年後仍存活。

總是用事實說話的腫瘤學家表示，癌症治療剛剛走過一個轉角，而他們將不再回頭。

大眾基因顯微手術

20世紀20年代，手術室中引入顯微鏡，其精度和易用性帶來了一場外科手術的革命。2013年，一種被稱為CRISPR的基因編輯技術觸發了大量研究的進行，它使生物學家可以更加精確和輕松地進行對基因組的操作。這歸功于一種被稱為Cas9的細菌蛋白，它與旨在追蹤特定DNA序列的RNA一起，成為了常規抑制、激活或者改變基因的分子手術的工具包。

這樣的基因顯微技術在十年前還是一個夢。隨著鋅指核酸酶和TALENs（轉錄激活因子樣效應物核酸酶）工具的出現，基因功能研究和潛在基因治療應用變得愈加方便。2012年，研究人員首次在試管中使用實驗室制造的CRISPR復合物進行基因編輯，其他人立即認識到CRISPR的潛力。在使用TALEN與鋅指核酸酶時，每個目標新基因都需要一個定制的蛋白質，而CRISPR則只需要特定的RNA，比定制蛋白質要簡單得多。

CRISPR在2013年相當受人矚目，10個月內有50篇相關論文發表，關于它的“how-to”網站每天吸引約900位訪客。自從1月起，十多個團隊已經使用CRISPR操縱了老鼠、細菌、酵母、斑馬魚、線蟲、果蠅、植物和人體細胞中的特定基因，為了解這些基因的功能和利用它們改善健康狀況鋪平了道路。CRISPR還具有同時修改多個基因的潛力，並簡化了制作疾病小鼠模型的工作。在未來，CPISPR很可能被更加靈活的基因編輯工具取代，然而現在，CPISPR的熱潮仍在持續。

腦成像技術

2013年，大腦的一個新窗口被打開，有望從根本上改變實驗室研究這種錯綜復雜的器官的方式，它被稱為CLARITY。由于形成細胞膜的脂肪會散射光，CLARITY通過消除脂肪可以使大腦組織透明如玻璃，它使用一種凝膠取代脂質分子，同時能保持神經元、其他腦細胞及細胞器完整，從而使錯綜復雜的大腦結構呈現出來。

在以前試圖建立透明大腦的技術中，各組織非常脆弱，但在CLARITY中，這些組織足夠堅固，科學家可以多次將不同標記滲入其中，進而將其衝出，並使大腦重復成像。研究人員稱，這種進步能夠使計算一個特定大腦區域的神經元數量等任務的速度提升100倍。相比之下，傳統的死亡腦組織成像方法變得無關緊要。不過，目前該技術局限于少量的組織：澄清4毫米直徑的老鼠大腦仍需要大約9天。

人體胚胎克隆

2013年，研究人員宣布，他們已經克隆出人體胚胎，並將其用于胚胎幹（ES）細胞的來源，這是一個夢寐以求的目標。ES細胞能夠發展成任何組織，並提供與克隆細胞完美匹配的基因，是研究和開發藥物的強大工具。然而，對于破壞胚胎的擔憂以及克隆人類胚胎的簡易便捷可能會使其成為標準慣例。

這種克隆技術被稱作體細胞核移植（SCNT），科學家將細胞核從卵細胞中移出，然後將其與細胞材料和克隆個體的一個細胞進行融合。融合細胞收到開始分裂的信號後，胚胎開始發育。科學家已經使用SCNT克隆了老鼠、豬和其他動物，但一直未攻克人體細胞。

2007年，美國俄勒岡國家靈長類動物研究中心的研究人員最終克隆出猴子胚胎，並從中獲得ES細胞。在該過程中，他們發現一些調整可以使SCNT在包括人類在內的靈長類動物細胞中更加有效。最終的方法效果驚人，10次實驗中就有1次可以產生ES細胞。其中一個關鍵的因素是咖啡因，它似乎可以幫助穩定人類卵子細胞中的關鍵分子。

從長遠看，該技術有多重要是一個開放性的問題。自從首次嘗試人類克隆，研究人員發現，他們可以通過將成年細胞“重新編程”為誘導多能幹細胞（iPS細胞），以制作針對病患的幹細胞。科學家在2007年將該技術用于人體細胞，去除人類卵子以及不涉及胚胎兩大因素使SCNT極具爭議性並且價格昂貴。不過一些實驗表明，至少在老鼠身上，來自克隆胚胎的ES細胞的質量要好于iPS細胞。

克隆嬰兒也引發了擔憂。但目前這似乎不太可能實現。俄勒岡的研究人員稱，盡管經過了數百次的嘗試，他們克隆的猴子胚胎也不能使代孕個體成功孕育生命。

迷你器官

今年，科學家成功使iPS細胞在實驗室成長為微小的“類器官”──肝臟雛形、迷你腎臟，甚至初期的人類大腦。

由澳大利亞研究人員培養出的這種大腦與真實大腦在一些重要方面有所不同。由于其缺少血液供應，它們在長到蘋果種子大小時便會停止生長，中心的細胞由于缺少養分和其他營養物質會相繼死亡。但是類器官對人類大腦的模擬程度令人吃驚，在顯微鏡下可以觀察到眼組織，就像早期胎兒的大腦。

迷你大腦已經被投入對頭小畸形病症（大腦無法成長至正常大小）的研究。當研究團隊開始使用來自于一位頭小畸形患者的iPS細胞時，其得到的類器官要小于正常器官，因為幹細胞過早就停止了分裂。隨著進一步的發展，研究人員希望利用迷你大腦技術探索其他人類疾病。

宇宙射線的來源

幾十年以來，物理學家認為，作為宇宙射線在太空穿行的高能質子和原子來自于恒星爆炸後的殘骸，或者說超新星。現在，他們確定了這一結論。今年，研究人員使用美國宇航局（NASA）費米伽馬射線太空望遠鏡，發現了這些粒子在銀河係的雲狀超新星遺跡中加速的首個直接證據。

將宇宙射線追根溯源至超新星遺跡並不容易。因為這些質子和核都是帶電粒子，在星際磁場漩渦中運行。最終，宇宙射線並不直接指向其最初起源地。費米望遠鏡團隊不得不找到其他方法顯示超新星遺跡對這些粒子進行了加速。

如果質子在超新星遺跡中被加速，那麼一些質子─質子對撞仍應該會發生。這種對撞會進而產生被稱作pi-zero介子的短暫存在的粒子，很快衰變成一對高能質子。這種pi-zero衰變應該會使來自超新星遺跡的能量譜出現高峰波動。在搜集了5年數據後，費米的研究人員在兩個超新星遺跡中發現了質子加速的信號。其他研究曾經發現過該信號，但是費米望遠鏡的實驗是首次清晰的觀測。

天體物理學家仍不清楚粒子與磁場相互作用的很多細節，而且他們懷疑最高能量的宇宙射線來自銀河係之外。不過，超新星遺跡的確噴涌出宇宙射線卻是毫無疑問的。

太陽能新星

鈣鈦礦作為一顆冉冉升起的新星，照亮了太陽能研究界。這種便宜易制的晶體被證明能夠將15%陽光的能量轉換為電能。4年前的技術只能達到3.8%，而且它比研究人員研發幾十年的一些太陽能電池技術還要好。

鈣鈦礦太陽能電池仍然落後于全世界屋頂上的硅板太陽能，後者的效率一般可達20%，在實驗室中最高能達25%。但是硅電池和其他高效能太陽能材料依賴于高溫下使用昂貴的設備生產出的半導體。鈣鈦礦則不同。目前用于太陽能電池的鈣鈦礦僅僅通過在溶液中混合便宜的前體化合物，然後在物體表面晾幹就可以了。令人吃驚的是，該過程生產出的鈣鈦礦有著很高的結晶質量，兩個研究團隊報告稱能夠使用其產生激光。

不過，關于鈣鈦礦太陽能電池最好的消息是，也許可以將其與傳統的硅太陽能電池整合，將其覆蓋在硅板頂部，可以使效率達到30%。全世界的太陽能研究人員都在競相將兩者結合起來。

為什麼睡覺

我們為何睡覺？這是生物學的最基本問題。2013年，神經科學家在這個答案的追尋上有了一個大跨步。

大多數研究人員都認為，睡眠有著多種作用，例如增強免疫係統和鞏固記憶等，但是他們長期以來一直在尋找各物種都適用的睡眠“核心”功能。通過追蹤睡眠小鼠大腦中的有色染料，科學家得出結論，睡眠的基本目的是：清洗大腦。他們發現，在小鼠睡眠時，大腦運輸管道的網絡膨脹了60%，增加了腦脊液的流動，從而清理了β淀粉蛋白等代謝廢物。

在這一發現之前，研究人員一直認為大腦處理細胞垃圾的唯一方法是將其破壞並在細胞內回收。如果未來的研究發現，許多其他的物種也會經歷這一大腦清理的過程，那將表明清洗的確是睡眠的一個核心功能。新發現還說明，睡眠不足也許在神經疾病的發展中發揮著作用。但是由于其因果關係尚不確定，人們擔心這一問題還為時過早。

微生物與健康

研究人員發現，人體內的細菌在決定身體如何應對營養不良和癌症等不同挑戰方面扮演著重要角色。

100萬億個細胞承載著300萬種不同的基因──這就是人體內生活著的微生物的狀況。各種動物研究顯示，這些看不見的生物深刻影響著身體對環境、疾病和醫療的反應。今年，研究人員開始精確定位特定微生物影響健康和疾病的方式。

2013年，研究人員追蹤腸道微生物與癌症之間的一些聯係。3個抗癌療法被證明需要腸道細菌才能奏效；細菌可以幫助刺激免疫係統以應對藥物治療。一個小鼠研究顯示，由于肥胖小鼠體內產生一種損害DNA的細菌副產品，與肥胖相關的一種肝癌發生率會上升。新發現還證實了之前的猜測：一種被稱作梭菌屬的腸道細菌對刺激結直腸腫瘤有重要作用。

研究人員還得到了更多關于微生物影響免疫係統功能的提示。例如，自身免疫性疾病風濕性關節炎可能與一種被稱為普氏菌的細菌有關。在小鼠中，對由于接觸室內外的貓狗所引起的過敏和哮喘預防，很大程度上是由于腸道乳酸菌的增加。

研究越來越明顯地表明，個性化醫療要想更加有效，需要將每個人體內的微生物情況考慮在內。

疫苗設計

幾十年以來，研究人員一直希望結構生物學（在近原子水平研究生物分子）可以幫助他們設計更好的疫苗。今年，他們終于發現令人信服的證據，證明該方法可以帶來一流的回報。

呼吸道合胞病毒（RSV）每年使數百萬嬰兒感染肺炎和其他肺部疾病，許多疫苗都對其無效。對于面臨嚴重RSV疾病高風險的兒童，市場上的帕利珠單抗可以使患病率減少一半，但是帕利珠單抗單劑量的成本將近1000美元，對許多患病兒童來說遙不可及。

比帕利珠單抗有效10到100倍的抗體已經開始被隔離研究。今年5月，美國國家過敏症和傳染病研究所（NIAID）的一個研究團隊報告稱，他們已經鎖定其中一種。該抗體會與RSV表面一種被稱為F的蛋白質結合（病毒在感染過程中通過F與細胞融合）。研究人員利用X射線衍射技術研究了該抗體的晶體結構，從更精細的角度分析了F蛋白質的脆弱點。11月，NIAID的研究團隊取得了新的進展：使用其結構分析得到的發現，設計一種RSV F蛋白質作為免疫原。其策略被證明是正確的：該蛋白質可以刺激產生高效抗體，它一夜之間成為了RSV疫苗的領先候選者。不過這種疫苗尚未用于人體，NIAID的研究人員希望先對其進行18個月的準備測試。

今年秋天發表的另外3項研究利用類似的策略為艾滋病病毒（HIV）設計疫苗。研究人員尚未證明其公認的免疫原可以刺激能夠應對HIV無數變異的抗體產生，但是他們希望跟隨RSV同事的腳步，後者在動物實驗中測試了許多版本的人工蛋白之後才找到最好的那一個。

既然結構生物學已經證明了它在疫苗設計上的價值，許多研究人員希望這種開創性的工作也可以為丙型肝炎疫苗、登革熱等病毒疫苗的研制指明方向。（苗妮）