肝癌鼠 意外變科學奇兵

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【聯合報╱記者施靜茹】土撥鼠的B型肝炎病毒動物模式，是怎麼來的？台灣研究B肝權威、中央研究院院士陳定信，說了30年前他在美國進修時，聽到的科學土撥鼠故事。

陳定信說，動物園的動物一旦死亡，獸醫都會解剖，並做成病理報告。1975年，費城動物園養的土撥鼠，陸續死於肝癌，動物園獸醫博士Snyder，跟發現B肝病毒澳洲抗原、獲諾貝爾獎的布侖伯格（Baruch Blumberg）聊到此事。

腦筋動得快的布侖伯格，立刻想到，土撥鼠的肝癌，會不會和人類肝癌的B肝病毒有關？再加上費城附近有Fox Chase癌症研究中心，一群科學家，成天討論這些現象。

布侖伯格再與B肝分子病毒學家桑莫斯（J.Summers）討論，桑莫斯研究團隊於是為土撥鼠抽血，但從許多隻土撥鼠身體，都只找到一點點B肝病毒。

桑莫斯再以超離心沈澱法實驗，卻觀察到土撥鼠B肝病毒基因核苷酸序列，與人類不同，只約有3200個鹼基，甚至比A型肝炎和C型肝炎，各有7千多到9千多鹼基還小，土撥鼠和人類的B肝病毒基因核苷酸序列還因為「本錢不夠」，同一核苷酸序列會重複使用。

儘管如此，費城動物園有15%的土撥鼠血清裡，有DNA聚合（西每）活性，其病毒DNA，與人類B肝病毒構造十分類似，它感染宿主土撥鼠後所造成慢性肝炎、肝癌歷程，也和人類接近。

陳定信表示，土撥鼠B肝病毒慢性感染後，幾乎沒有例外，約3年半至4年全會得肝癌死亡，雖少了肝硬化的歷程，但由於全球有15%至50%的肝癌患者，也是由慢性肝炎直接進展到肝癌，並不經過肝硬化的階段，土撥鼠從此就被做為研究B肝治療的動物模式。

1980年代，美國康乃爾大學建立了土撥鼠動物模式中心，包括繁殖這些土撥鼠，牠們是美東的Marmota monax品種，除了透過土撥鼠媽媽垂直感染，土撥鼠打架傷口等等，也都可能產生感染。

陳定信說，他在美國國衛院做研究時，他的主管即要他一定得參加解剖土撥鼠實驗。土撥鼠在人類肝癌和肝炎的研究上，有其重要性。

人鼠B肝病毒 相同家族

台大醫院肝炎中心養土撥鼠已有十多年經驗，工作人員會為牠們製作小家具。 本報資料照片
台大醫院肝炎研究中心副研究員吳慧琳說，土撥鼠與人類的B肝病毒，都是來自同一病毒家族。

人類B肝病毒，確實可感染黑猩猩，但很少變慢性感染，且黑猩猩取得不易，肝炎研究者漸少使用。

土撥鼠的B肝病毒，是Woodchuck Hepatitis Virus（WHV）。除了土撥鼠，松鼠及北京鴨，也會被類似B型肝炎病毒感染，也是病毒感染及複製的動物模式。松鼠是Ground Squirrel Hepatitis Virus（GSHV）；北京鴨為Duck Hepatitis B Virus（DHBV），令科學家十分興奮，覺得找到了寶。

土撥鼠後來做為必要的B肝研究動物模式，是因為1990年代美一藥廠研發一種治B肝新藥FIAU，雖然已經過一些一般的動物實驗，但是在人體第一期臨床試驗時，15名受試者中，有5人不幸發生肝衰竭。

後來發現，此藥會對人的細胞粒腺體產生毒性，即使餵土撥鼠服藥，也產生一樣反應，於是美國食品藥物管理局（FDA）規定，藥廠要開發抗B肝病藥物，都得動物實驗通過後，才能在人身上試驗。

2000年時，不少藥廠陸續研發抗B肝病新藥，土撥鼠十分搶手，台大向美國動物公司買不到，但台大研究一定要用到有肝癌的土撥鼠，沒得買，只好嘗試自己繁殖，但是過程並不順利。

台大肝炎中心1998年首度引進土撥鼠動物模式，動物中心安排攝氏18度的環境，讓土撥鼠居住，同時每到運用光照，模擬其冬眠狀態。此外，台大動物中心不敢怠慢土撥鼠，平常給牠們吃專屬飼料，當被拿來做實驗時，工作人員也會慰勞餵牠們吃紅蘿蔔、地瓜和蘋果。