研究：基因突變産生特定蛋白質導致家族型ALS

http://chinese.medicaldaily.com/news/20101203/1409/

肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）是一種致命的神經退化性疾病，最終會摧毀大多數運動神經元，造成肌肉無力，全身萎縮。這種疾病沒有根治的方法，目前的治療對疾病只有很適當的作用，該病患者通常會在患病的三到五年內死亡。在上周的《美國國家科學院院刊》上，布蘭代斯的科學家組報告了治療家族性ALS的最常見形式（俗稱盧伽雷氏病）的創新方法。

在這項研究中，研究人員研究了一個會産生特定蛋白質的基因突變。這種名爲SOD1的蛋白質有責于導致出現許多家族性ALS的形式，布蘭代斯大學的化學家、研究報告的作者Jeff Agar如是說。基因突變使蛋白質SOD1不穩定，導致破碎成兩個完全相同的單體，其有粘性且傾向于凝結在軸突（引導電脈衝的運動神經元的長投射）內。當神經元軸突阻塞，有一米長的運動神經元最終就會死亡。

“想象一下，一個網球粘上一小塊雙面膠帶。然後有另外一個同樣的球。轉動這兩個球，直到兩片膠帶黏上，這就是科學家們所說的二聚體，它很穩定，”Agar解釋說。“它不會粘到任何東西。這就是正常的SOD1的樣子，並且每一個運動神經元上有數以億計的SOD1二聚體。

現在把網球上的膠帶撕開，轉180度，將他們粘在一起會出現一個粘底。這就是ALS相關的SOD1突變體。如果有足夠的球的話，你可以把它們都粘在一起，一個神經元也有數以億計的ALS相關的SOD1突變體。“我們現在要做的是防止這種情況發生，”Agar說。

Agar，連同博士後Jared Auclair、生化學家Greg Petsko和Dagmar Ringe，開發了一個巧妙的“化學繩”把兩個單體綁在一起，創造出一個穩定的二聚體。這一戰略有可能解決穩定性的問題，特別是蛋白質被證明在分崩離析之前，能夠承受體溫以上40度的加熱。SOD1是身體中最“勤奮”的抗氧化劑之一，它的工作是將一種叫做超氧化物的危險自由基轉化爲水。一些ALS的基因突變阻止了SOD1這一被稱爲“失活”的工作，而化學繩甚至可以重新恢複這些SOD1的突變體，並讓它們再次工作起來。

下一步，科學家們不得不創建一個概念驗證版本的“化學繩”，它可能適合發展成一種治療劑，因爲第一個是有毒的。在這裏，他們采用了一種毒性較低的化學物質巯基二硫鍵來替換第一個。

“這只是開始，”Agar說。“這是我們用純化的蛋白質已經做的事情，但在一個複雜的有機體內，它的數量級更難以實現與以前一樣。爲了ALS患者可以受益，我們還有很多工作要做。”

雖然家族性ALS的形式，即fALS，大約只占所有ALS病例的2%，但有越來越多的證據表明，相同蛋白質內的變化可能導致一些零星的（非遺傳的）ALS病例。研究者認爲，大約30%至40%沒有遺傳病因的病例也可能受益于相同的治療。下一步是研究細胞培養和老鼠模型中的SOD1，以使用此策略開發一種臨床前的候選藥物。